細胞凋亡（Apoptosis），又稱程序性死亡，是身體用來消除衰老和不必要細胞的一個有組織的過程。細胞凋亡是生命的重要組成部分，這一過程對正常胚胎發(fā)育、子宮內(nèi)膜循環(huán)和產(chǎn)后子宮肌萎縮具有重要意義。

凋亡的特征具有明顯的形態(tài)變化以及特定caspase和線粒體控制通路的激活。凋亡細胞出現(xiàn)細胞體積縮小，與周圍細胞脫離，然后細胞質(zhì)密度增加，通透性改變，染色質(zhì)濃縮和核碎裂，并顯示出稱為膜起泡的典型變形的膜，膜內(nèi)側磷酯酰絲氨酸外翻到膜表面，胞膜結構仍然完整，無內(nèi)容物外溢，不引起周圍的炎癥反映。膜起泡可導致在垂死細胞邊緣形成小囊泡，稱為凋亡小體。凋亡小體可迅速被周圍的吞噬細胞吞噬。凋亡可以通過內(nèi)在或外在通路觸發(fā)，內(nèi)在通路可以通過細胞應激、DNA損傷、發(fā)育信號、存活因子缺失被激活，外在通路則是通過檢測到來自其他細胞的細胞外死亡信號來觸發(fā)的。

凋亡是多基因嚴格控制的過程，凋亡通路涉及許多保守的信號轉導蛋白，并取決于線粒體膜的完整性。Bcl-2家族中蛋白質(zhì)活性之間的平衡嚴格控制這一過程，Bcl-2家族蛋白包含凋亡因子Bax、Bak、Bad、Bid、Puma、Bim和Noxa，以及抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1構成。含有BH3結構域的促凋亡家族成員（如Bad、Bid）在細胞應激期間被激活時，就會觸發(fā)凋亡。然后促凋亡蛋白Bax和Bak誘導線粒體外膜通透性的變化，導致細胞色素c從線粒體釋放。然后，游離細胞色素c與凋亡小體Apaf-1形成復合物，該復合物激活caspase-9，后者再激活caspase-3和其它下游caspase，觸發(fā)一系列凋亡事件。Bax被認為與另一促凋亡因子Bak具有顯著的功能同源性，有研究表明，破壞Bax或Bak對細胞死亡影響不大，但同時缺乏這兩個基因的細胞顯示凋亡能力降低[1]。抗凋亡因子可阻遏細胞凋亡，延長細胞壽命，這些蛋白在癌細胞中呈過度表達。

Fas又稱CD95，是由325個氨基酸組成的受體分子，它與其配體FASLG（CD178）結合可以啟動凋亡信號的轉導引起細胞凋亡。Fas具有特殊的死亡結構域（DD，death domain），三聚化的Fas和FASLG結合后，使三個DD相聚成簇，吸引了胞漿中另一種帶有相同死亡結構域的蛋白FADD。FADD是死亡信號轉錄中的一個連接蛋白，它由兩部分組成：C端（DD結構域）和N端（DED）部分。C端與Fas的DD結構域結合，N端連接另一個帶有DED的后續(xù)成分，由此引起N端DED隨即與無活性的caspase-8發(fā)生反應，進而引起caspases級聯(lián)反應，誘發(fā)細胞凋亡。Fas/FASLG涉及許多癌癥和免疫疾病的發(fā)病機制，如多發(fā)性硬化癥[2]。

內(nèi)在和外在通路最終都取決于caspase家族特定成員的蛋白酶活性。Caspase活化具有兩種機制，即同源活化和異源活化，一般后者是前者的結果。發(fā)生同源活化的caspase又被稱為啟動caspase（initiator caspase），包括caspase-8，-9，-10，-2，和-12。通常caspase-8，-10，-2介導死亡受體通路的細胞凋亡，分別被募集到Fas和TNFR1復合物；而caspase-9則參與線粒體通路的細胞凋亡，被募集到Cytc/d ATP/Apaf-1組成的凋亡體。Caspase-10裂解并激活caspase-3和-7，而其本身則由caspase-8加工，該基因突變與IIA型自身免疫淋巴增生性綜合征、非霍奇金淋巴瘤和胃癌有關。同源活化是細胞凋亡過程中最早發(fā)生的caspase水解活化事件，啟動caspase活化后，即開啟細胞內(nèi)的死亡程序，通過異源活化方式水解下游caspase將凋亡信號放大。異源活化的caspase又被稱為執(zhí)行caspase（executioner caspase），包括caspase-3，-6，-7。Caspase-3裂解并激活caspase-6，-7，本身則由caspase-8，-9，-10加工。執(zhí)行caspase不像啟動caspase，不能被募集或結合復合體，它們必須依賴啟動caspase才能被活化。

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[1]Mitochondrial biogenesis fails in secondary biliary cirrhosis in rats leading to mitochondrial DNA depletion and deletions. Arduini A, Serviddio G, Escobar J, Tormos AM, Bellanti F, Via J, Monsalve M, Sastre J. American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. 2011 301:G119-27. [PubMed:21415417]

[2] Cell Death and Differentiation. 11 Suppl 1 (Suppl 1): S23–7, PMID: 15143352; Nature. 465 (7297): 492–6, PMID: 20505730; PLoS One. 2013 Aug 7;8(8):e71553, PMID: 23940767; Lab Invest. 1998 Apr;78(4):401-11, PMID: 9564885